引言：

胸腺法新(又稱胸腺肽α1或Tα1),一個臨床使用20多年、用于治療免疫功能低下相關疾病的常用藥物，為何在最近發(fā)布的一系列診療規(guī)范、指南以及專家共識中均被推薦為免疫治療藥物?

● 國家衛(wèi)計委《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)》

● 2018中國臨床腫瘤學會(CSCO)《原發(fā)性肝癌診療指南》、《膽道腫瘤專家共識》

● 中華醫(yī)學會腫瘤分會淋巴瘤學組、CSCO抗淋巴瘤聯(lián)盟《2017中國淋巴瘤診療專家共識》

● 2018中華醫(yī)學會感染病學會《終末期肝病合并感染診治專家共識》等，…

可見，從腫瘤到感染性疾病的治療，胸腺法新受到臨床專家的高度重視，以上診療規(guī)范、指南及專家共識，都明確了胸腺法新的治療地位。那么胸腺法新在臨床治療中給患者會帶來哪些獲益?胸腺法新有何潛在應用價值?從以下內容我們可以得到比較全面的了解。

胸腺肽α1的發(fā)現(xiàn)與治療免疫缺陷病

胸腺肽是動物胸腺組織中具有免疫活性的物質，它有多種混合成分。60年代，Allan Goldstein等科學家對胸腺肽部分純化后得到胸腺肽-片段5，證明在某些缺少胸腺或免疫功能障礙患者中可以替代胸腺發(fā)揮重建免疫功能的作用，并在臨床試驗中成功治療了一位身患免疫缺陷病女孩，挽救了生命。當時這一病例報道發(fā)表在The New England Journal of Medicine上，引起了醫(yī)學界的廣泛關注。70年代，Goldstein又對該片段進一步研究并改變純化方法，首次分離出了胸腺肽α1---由28個氨基酸組成的多肽、具有很強免疫活性的胸腺素，且沒有物種差異。

胸腺肽α1它究竟有何作用?歸納起來主要有兩個方面：

(1)增強細胞免疫，即促進T細胞分化、增殖，提高NK細胞活性及DC細胞抗原遞呈能力;

(2)增強腫瘤細胞的抗原表達，使得腫瘤細胞更易被T細胞識別并殺滅。

胸腺法新是化學合成的胸腺肽α1，與人體天然胸腺肽α1結構和功能相同。原研胸腺法新產(chǎn)品自1996年在中國上市以來，在腫瘤、嚴重感染及慢乙肝等疾病治療中與常規(guī)治療聯(lián)合使用。

胸腺法新在腫瘤治療中的應用

胸腺法新(Tα1)起初主要用于治療慢性乙型肝炎，但為什么卻在腫瘤、重癥感染的治療中受到臨床醫(yī)生廣泛重視并加以應用?一個不爭的事實是，這些疾病的發(fā)生、發(fā)展及預后與患者免疫功能狀態(tài)有著直接的關系。近年來，免疫治療作為這些疾病綜合治療方法之一已是醫(yī)學界普遍共識即在腫瘤及感染性疾病常規(guī)治療的基礎上聯(lián)合胸腺法新免疫治療可以取得更好的治療效果。

(一)肝癌

我國是肝癌高發(fā)大國，每年新發(fā)病人46.6萬，占全球新發(fā)病人50%1,2。在腫瘤相關死亡中僅次于肺癌，位居第二。肝癌手術切除后復發(fā)轉移率高，尤其是中晚期患者，5年復發(fā)率達70%左右，術后復發(fā)是影響肝癌術后生存的主要因素。免疫治療是肝癌綜合治療中常用的方法，如干擾素、胸腺法新等傳統(tǒng)免疫治療藥物已在肝癌治療中應用多年，肝癌術后使用胸腺法新能帶來很好的臨床治療獲益。

● 提高肝癌患者圍手術期免疫功能

多數(shù)肝癌患者免疫功能低下，特別是手術切除范圍大、軀體狀況差或老年患者易發(fā)生術后感染。肝切除圍手術期應用胸腺法新能提高患者免疫功能3，有助于預防感染的發(fā)生;

● 聯(lián)合核苷類似物增強抗病毒

抗病毒治療能提高肝癌患者生存已是臨床治療共識，術后使用核苷類似物抗病毒治療聯(lián)合胸腺法新可提高患者自身免疫清除病毒的能力，兩者聯(lián)合可以增加抗病毒效果;4

● 延緩肝癌術后復發(fā)，延長生存

胸腺法新可促進T淋巴細胞分化、增殖，提高患者自身抗腫瘤免疫作用。近期《Medicine》上發(fā)表了關于“小肝癌患者術后使用胸腺法新(胸腺肽a1)療效觀察的回顧性研究”結果提示對于小肝癌術后患者，加用胸腺法新比單純手術不用者能顯著延緩肝癌術后復發(fā)(5年RFS, 53% vs 32%，P=0.015)、提高總生存率(5年OS,82% vs 62%,P=0.014)5

TACE是肝癌綜合治療手段常用方法，較早前的臨床研究證實，TACE治療聯(lián)合胸腺法新可減少TACE相關細菌感染、延緩復發(fā)時間、提高生存期。6,7

國家衛(wèi)計委《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)》：“肝癌免疫治療主要包括免疫調節(jié)劑(干擾素α、胸腺肽α1(胸腺法新)等)、免疫檢查點阻斷劑(CTLA-4阻斷劑、PD-1/PD-L1阻斷劑等)、腫瘤疫苗(樹突細胞疫苗等)、細胞免疫治療(細胞因子誘導的殺傷細胞，即CIK)。”

2018中國臨床腫瘤學會(CSCO)《原發(fā)性肝癌診療指南》，把胸腺法新作為肝癌術后免疫治療2B類推薦。

(二)肺癌

肺癌的發(fā)病率和病死率均位居我國所有癌癥之首，每年新發(fā)病人78.1萬，病死人數(shù)62.6萬1。肺癌早期診斷以及根治性切除可使病人獲得治愈的機會,但多數(shù)患者診斷肺癌時已是晚期，可手術的少數(shù)，大部分只能接受化放療或靶向藥物治療。胸腺法新在以下方面有明確的臨床治療作用。

● 預防、治療肺癌圍手術期感染

肺癌手術切除范圍大、有手術污染或老年伴有軀體疾病是術后高危易感染人群，胸腺法新有助于患者術后免疫功能的恢復和提高，有預防和治療感染的作用。

較早前發(fā)表的97例非小細胞肺癌圍手術期使用胸腺法新研究證實：免疫功能指標CD4+、CD4+/CD8+在術后第1天、第3天、第9天，使用胸腺法新患者均明顯高于不用患者，免疫功能恢復正常水平較未使用患者快(9天vs 16天)。8

361例ICU重癥感染患者胸腺法新聯(lián)合標準治療的臨床研究：使用胸腺法新可降低28天全因死亡率及院內死亡率(與對照組比：26%vs35%;28.7% vs39.4%)9。因此，肺癌圍手術期使用胸腺法新能增強患者免疫功能，可預防或治療肺癌術后感染。

● 肺癌化放療時免疫功能保護、提高遠期療效

肺癌術后或術前行化療病人，由于化療的毒性反應對免疫功能造成損傷，易發(fā)感染而不能順利進行化療或因此失去化療機會。所以化療開始前及化療期間給予胸腺法新能對患者的化療起到保護作用，并且在化療療程結束后持續(xù)胸腺法新治療，對腫瘤控制、延緩進展具有積極的治療作用。

42例胸腺法新在非小細胞肺癌治療中的應用研究：免疫指標CD4+化療后明顯高于化療前，對照組NK化療后明顯降低;胸腺法新治療組無發(fā)生感染。生存率明顯高于對照組：1年生存率84% vs 50%,3年生存率27% vs 14%。10

早期臨床研究也觀察到胸腺法新可減少肺癌放射性肺炎的發(fā)生。放療開始同時使用胸腺法新的患者，放射性肺炎發(fā)生率明顯較不用者低，而且未出現(xiàn)III級嚴重放射性肺炎，并且提高放療患者的生活質量。11

胸腺法新作為傳統(tǒng)的非特異性免疫治療藥物與手術、化放療等聯(lián)合在肺癌綜合治療中有它應有的治療價值。

(三)胃腸腫瘤

胃癌是常見消化道腫瘤，由于檢出率較低，大部分患者就診時已是進展期或晚期，部分患者已錯過手術機會，治療以化療為主。晚期胃癌患者營養(yǎng)差，免疫功能低下，化療時的毒副反應使部分患者不能耐受而停止治療。一線化療卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑基礎上加用胸腺法新可提高晚期胃癌患者化療時免疫功能、改善生活質量及提高臨床療效、延長中位無疾病進展期(PFS)。12

(四)淋巴瘤

由于淋巴瘤患者本身免疫功能低下，R-CHOP化療又進一步使低下的免疫功能雪上加霜: (1)50%以上患者在治療中發(fā)生不同程度感染;(2)淋巴瘤患者約1/3患者HBsAg陽性，其中月一半患者化療后發(fā)生HBV再激，這會影響化療方案的順利進行或對高危淋巴瘤患者增加劑量、調整化療方案時造成了限制，最終影響治療效果。R-CHOP治療時聯(lián)合胸腺法新有以下作用：

● 聯(lián)合R-CHOP降低感染、增強抗病毒

含CHOP化療方案聯(lián)合胸腺法新治療非霍奇金淋巴瘤臨床研究：聯(lián)合胸腺法新治療的患者治療前后免疫功能指標CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK顯著上升，而未使用胸腺法新患者NK明顯下降。因而，在R-CHOP治療開始時聯(lián)合胸腺法新皮下注射1.6mg,2次/每周，可以提高患者免疫功能13。對于乙肝患者使用核苷類似物抗病毒時聯(lián)合胸腺法新可增強抗病毒效果4。

● 聯(lián)合R-CHOP提高治療效果

胸腺法新不僅能減少治療過程中感染及病毒激活發(fā)生，而且對于化療遠期效果也有益處。102例R-CHOP聯(lián)合胸腺肽α1治療彌漫性大B細胞淋巴瘤初診患者的臨床獲益研究：結果R-CHOP+胸腺肽α1組的5年OS較單R-CHOP組顯著提高(89.2% vs. 76.6%，P=0.038)14

《2017中國淋巴瘤診療專家共識》( 中華醫(yī)學會腫瘤分會淋巴瘤學組、CSCO抗淋巴瘤聯(lián)盟)已明確：“胸腺肽α1(即胸腺法新)與R-CHOP聯(lián)合為患者完成6周期R-CHOP治療方案起到積極的保護作用：減少化療對免疫功能的抑制，降低感染，減少乙肝病毒激活，從而提高治療依從性，增加R-CHOP治療療效”

胸腺法新與check-point抑制聯(lián)合治療腫瘤前景可期

2018年7月31日發(fā)表在 Experts Opinion on Biological Therapy一篇“應用胸腺肽α1治療轉移性黑色素瘤患者的長期隨訪結果：與免疫檢查點抑制劑的協(xié)同作用”再次引起了臨床專家的關注。該隨訪結果：先應用胸腺法新，再應用IPI治療的轉移性黑色素瘤患者中位生存期比僅用IPI治療的患者提高了4倍多(38.4個月 vs 8個月，p=0.03 );應用胸腺肽α1預處理的患者，在2,3,4,5年的總生存率上均有顯著提高(p=0.007, 0.001, 0.01, 0.006)。15提示胸腺法新有望成為check-point抑制劑免疫-免疫聯(lián)合、協(xié)同增效的候選藥物。

參考文獻：

1,Chen W, et al. CA Cancer J Clin 2016; 66: 115-132.

2,International Agency for Research on Cancer. Cancer incidence and mortality worldwide in 2012 http://globocan.iarc.fr/factsheets/ cancers/liver.asp

3,胸腺肽α1對肝癌圍手術期免疫功能的影響，中國普通外科雜志,2006.3.Vol21,No3

4,胸腺肽ɑ1聯(lián)合阿德福韋酯治療慢乙肝，顯著提高HBeAg轉陰率和血清學轉換，實用肝臟病雜志.2010,13(1):53-55

5,Thymalfasin, a promising adjuvant therapy in small hepatocellular carcinoma after liver resection,2017,Medicine

6,A randomized controlled trial of thymalfasin plus transarterial chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma,2009,Hepatol Int.

7,肝癌患者術后肝動脈化療栓塞聯(lián)合胸腺肽治療預防復發(fā)的隨機對照研究，中華腫瘤雜志，.2004; 26:305-307

8,非小細胞肺癌患者圍術期細胞免疫功能的變化及免疫治療，中國胸心血管外科雜志，2009.8.Vol.16,No4

9,The efficacy of thymosin alpha 1 for severe sepsis(ETASS): a multicenter, single-blind, randomized

and controlled trial，Critical Care 2014,17:R8

10,胸腺肽ɑ1 在非小細胞肺癌治療中的應用，中國癌癥雜志.2005; 15:244-247

11,日達仙聯(lián)合放化療治療非小細胞肺癌療效分析，浙江醫(yī)學，2007，Vol 29,No.10

12,注射液胸腺法新(日達仙)輔助希羅達聯(lián)合奧沙利鉑(XELOX 方案)治療晚期胃癌的臨床療效觀察，現(xiàn)代生物醫(yī)學進展，Vol.16 NO.23 AUG.2016

13,應用CHOP方案聯(lián)合日達仙治療非霍奇金淋巴瘤的臨床研究, 江蘇醫(yī)藥雜志,2003.1,Vol29,No1

14,Hematological Oncology， 2017;35(S2):337-3

15,Long-term follow up of metastatic melanoma patients treated with Thymosin alpha-1:investigating immune checkpoints synergy，Expert Opinion on Biological Therapy，2018, VOL. 18, NO. S1, 77–83

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