BPDCN最先發(fā)生在那些經(jīng)常被曬的部位，如頭頂，并且這些腫瘤帶有因紫外線輻射誘發(fā)產(chǎn)生的新突變。紫外線誘導(dǎo)的損傷先于惡性轉(zhuǎn)化，在皮膚中發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的BPDCN細(xì)胞可以擴(kuò)散到其他部位，包括以前未受累的骨髓，并可能導(dǎo)致皮膚癌復(fù)發(fā)。

(資料圖)

紫外線會(huì)成為一種罕見急性白血病的推手。

當(dāng)?shù)貢r(shí)間6月7日，《自然》（Nature）雜志在線刊登的一項(xiàng)研究顯示，原始漿細(xì)胞樣樹突細(xì)胞腫瘤（BPDCN）起源于骨髓中的克隆（癌前）造血前體，紫外線輻射會(huì)誘導(dǎo)BPDCN癌前細(xì)胞的進(jìn)化，進(jìn)而導(dǎo)致BPDCN的發(fā)生。

該研究由美國麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué)博德研究所（Broad Institute of MIT and Harvard）加布里埃爾·格里芬（Gabriel K. Griffin）等人，以及丹娜—法伯癌癥研究所（Dana-Farber Cancer Institute）、布萊根婦女醫(yī)院（Brigham and Women’s Hospital）等研究機(jī)構(gòu)的研究人員共同完成。

原始漿細(xì)胞樣樹突細(xì)胞腫瘤（BPDCN）是一種罕見的急性白血病形式，常以皮膚受損為首發(fā)癥狀，可呈現(xiàn)挫傷樣，部分形成潰瘍，隨病情進(jìn)展可累及骨髓、淋巴結(jié)、其他軟組織、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等。

BPDCN于1994年被首次報(bào)道，迄今為止全球共有200多例報(bào)道，國內(nèi)尚無流行病學(xué)數(shù)據(jù)。該疾病診斷時(shí)間較長(zhǎng)，但進(jìn)展迅速，且預(yù)后不良。有研究顯示，BPDCN癥狀出現(xiàn)至診斷的中位時(shí)間為6個(gè)月，最長(zhǎng)可達(dá)1.5年，復(fù)發(fā)后常出現(xiàn)耐藥，患者中位生存期為12-16個(gè)月。目前，BPDCN的發(fā)病機(jī)制不詳。

BPDCN起源于骨髓中的造血克隆前體

由一個(gè)祖先細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞群稱為克隆，科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，攜帶突變的細(xì)胞克隆的生長(zhǎng)（擴(kuò)增）在正常組織中很普遍，這被稱為“體細(xì)胞鑲嵌”。大多數(shù)克隆不會(huì)進(jìn)展為惡性疾病，但少數(shù)細(xì)胞會(huì)發(fā)生額外的改變，在局部組織環(huán)境中獲得增殖或存活的優(yōu)勢(shì)。

BPDCN常與潛在的克隆性造血相關(guān)，克隆性造血是指造血干細(xì)胞分化為各系成熟細(xì)胞的過程，這些成熟血細(xì)胞通常會(huì)發(fā)生遺傳學(xué)異常。一般認(rèn)為，從克隆性造血到白血病的轉(zhuǎn)變發(fā)生在骨髓中，此時(shí)特定基因可能會(huì)進(jìn)一步突變，導(dǎo)致腫瘤抑制基因的缺陷或產(chǎn)生增加惡性細(xì)胞存活率的突變組合。癌癥療法、煙草煙霧等外在因素可能會(huì)促進(jìn)攜帶特定突變的克隆的生長(zhǎng)。

為確定骨髓中癌前克隆與BPDCN之間的關(guān)系，格里芬團(tuán)隊(duì)招募了16名BPDCN患者，包括9名沒有骨髓受累的患者，7名皮膚和骨髓同時(shí)受累的患者，并使用全基因組測(cè)序、單細(xì)胞RNA測(cè)序和單細(xì)胞DNA測(cè)序等一系列基因組學(xué)方法對(duì)他們的疾病進(jìn)展過程進(jìn)行了分析。

對(duì)骨髓受累樣本的靶向測(cè)序顯示，16名患者中有15名存在致病突變，這些突變涉及TET2（11名患者），ASXL1（9名患者）和RNA剪接因子（9名患者）。進(jìn)一步分析顯示，骨髓是BPDCN癌前克隆的來源。此外他們還發(fā)現(xiàn)，近70%的BPDCN病例存在TET2突變，大約10%的BPDCN病例存在IDH2熱點(diǎn)突變。這表明TET2失活在BPDCN發(fā)展過程中的獨(dú)特作用。

格里芬團(tuán)隊(duì)的系統(tǒng)發(fā)育分析表明，BPDCN起源于骨髓中克隆擴(kuò)增的祖細(xì)胞，整合的單細(xì)胞RNA測(cè)序和基因分型分析驗(yàn)證了這一點(diǎn)。他們還發(fā)現(xiàn)，在骨髓受累的樣本中，免疫細(xì)胞的分化傾向于產(chǎn)生漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞（pDC）。隨后格里芬團(tuán)隊(duì)提出了一種模型，克隆（癌前）造血前體產(chǎn)生一系列分化血細(xì)胞群，包括pDC，這些pDC細(xì)胞在轉(zhuǎn)化為惡性BPDCN的過程中發(fā)生了額外的突變。

為驗(yàn)證該模型，格里芬團(tuán)隊(duì)分析了來自健康供體和BPDCN患者骨髓樣本的pDC突變。單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄和突變分析表明，骨髓受累的樣本具有更顯著的BPDCN特征以及突變負(fù)擔(dān)。相比之下，在沒有骨髓受累的樣本中，pDC突變負(fù)擔(dān)較低。

紫外線促進(jìn)癌前pDC生長(zhǎng)

接著，格里芬團(tuán)隊(duì)評(píng)估了癌癥體細(xì)胞突變目錄（COSMIC）中定義的30個(gè)突變特征的基因組測(cè)序數(shù)據(jù)（WES和WGS），發(fā)現(xiàn)7名BPDCN患者中有4名具有顯著的紫外線輻射相關(guān)特征，他們還在另外21個(gè)BPDCN樣本中檢測(cè)到10個(gè)具有紫外線特征的樣本。

進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，BPDCN最先發(fā)生在那些經(jīng)常被曬的部位，如頭頂，并且這些腫瘤帶有因紫外線輻射誘發(fā)產(chǎn)生的新突變。紫外線誘導(dǎo)的損傷先于惡性轉(zhuǎn)化，皮膚中的癌前pDC或pDC樣細(xì)胞在許多情況下是BPDCN的“前身”。在皮膚中發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的BPDCN細(xì)胞可以擴(kuò)散到其他部位，包括以前未受累的骨髓，并可能導(dǎo)致皮膚癌復(fù)發(fā)。

不過，紫外線誘導(dǎo)的DNA損傷并沒有直接導(dǎo)致與BPDCN相關(guān)的突變，而是促進(jìn)癌前pDC的生長(zhǎng)。通過在實(shí)驗(yàn)室中培養(yǎng)癌細(xì)胞，格里芬團(tuán)隊(duì)將分化細(xì)胞暴露于紫外線輻射下，觀察到細(xì)胞死亡隨著紫外線劑量增加而增加。攜帶TET2突變的pDC細(xì)胞比正常pDC細(xì)胞更能抵抗紫外線誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡，這表明TET2在暴露于紫外線的pDC中具有腫瘤抑制作用。

紫外線促進(jìn)BPDCN癌前細(xì)胞發(fā)展為BPDCN的模型示意圖。圖片來源：格里芬團(tuán)隊(duì)論文

格里芬團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，其研究證據(jù)表明，BPDCN中TET2失活、皮膚定位和紫外線相關(guān)突變之間存在很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)，至少部分解釋了為什么TET2通路中的突變與BPDCN相關(guān)。

“未來的研究領(lǐng)域包括確定TET2如何影響DNA損傷反應(yīng)，以及紫外線突變是否會(huì)產(chǎn)生可能對(duì)免疫療法敏感的新抗原。”格里芬團(tuán)隊(duì)在論文中寫道。

他們還表示，雖然BPDCN是一種相對(duì)罕見的疾病，但研究血液系統(tǒng)癌前細(xì)胞如何受紫外線影響而發(fā)生早期演變的模型，或許也適用于一些其他類型的白血病。

《自然》雜志同日發(fā)布的一篇評(píng)論文章評(píng)價(jià)道：“作者的發(fā)現(xiàn)證明了組織特異性環(huán)境如何驅(qū)動(dòng)癌前克隆的進(jìn)化，形成一種可以影響局部（如皮膚），并擴(kuò)散到其他（骨髓）部位的癌癥。隨著體細(xì)胞鑲嵌普遍性的證據(jù)越來越多，有必要進(jìn)一步研究遺傳突變、體細(xì)胞嵌合體、塑造細(xì)胞存活的因素之間的相互作用，以及正如格里芬等人所強(qiáng)調(diào)的那樣，器官特異性突變?cè)诳寺〖?xì)胞譜系引起的疾病進(jìn)化中的作用。”

參考資料：

1.? https://www.nature.com/articles/s41586-023-06156-8

2.? https://www.nature.com/articles/d41586-023-01815-2

3.? 王瑩, 姚浩, 白海. 母細(xì)胞性漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞腫瘤發(fā)病機(jī)制,診斷和治療的研究進(jìn)展[J]. 現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué) 2022年30卷4期, 709-713頁