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研究人員報告說，髓磷脂分解會導致極長鏈脂肪酸(VLCFA)及其中間體的積累，從而引發自身免疫反應，從而損害腦細胞。使用批準的藥物苯扎貝特和芬戈莫德降低VLCFA的水平對動物模型中的多發性硬化癥(MS)具有協同有益作用，表明對MS患者的潛在且更有效的治療。

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該團隊在《細胞代謝》雜志上發表了其成果“超長鏈脂肪酸誘導神經膠質衍生的鞘氨醇-1-磷酸合成、分泌和神經炎癥”。

”VLCFA(超長鏈脂肪酸)是髓鞘中最豐富的脂肪酸。因此，在脫髓鞘或衰老過程中，神經膠質細胞暴露于比正常情況下更高水平的VLCFA。我們報告說，神經膠質細胞通過神經膠質細胞特異性S1P途徑將這些VLCFA轉化為鞘氨醇-1-磷酸(S1P)。過量的S1P會導致神經炎癥、NF-kB激活和巨噬細胞浸潤到中樞神經系統，”研究人員寫道。

“抑制S1P在果蠅神經膠質細胞或神經元中的功能，或施用芬戈莫德(一種S1P受體拮抗劑)，可強烈減弱由過量VLCFA引起的表型。相反，提高神經膠質細胞和免疫細胞中的VLCFA水平會加劇這些表型。基于多發性硬化癥(MS)、實驗性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)的小鼠模型，升高的VLCFA和S1P在脊椎動物中也是有毒的。

“事實上，用苯扎貝特減少VLCFA可以改善表型。此外，同時使用苯扎貝特和芬戈莫德可協同改善EAE，這表明降低VLCFA和S1P是MS的治療途徑。”

果蠅研究

貝勒醫學院HyunglokChung博士是本研究的第一作者和共同通訊作者，此前曾報道過過量的VLCFA對果蠅的神經細胞有害。在這項研究的第一部分，Chung和他的同事也在果蠅中表明，S1P(VLCFA降解的關鍵產物)的積累會導致神經細胞發炎并可能損害它們。

該團隊隨后與共同通訊作者Hyun-KyoungLee博士、貝勒兒科神經病學副教授以及Jan和DanDuncan神經學研究所(DuncanNRI)的研究員合作，探討S1P在MS進展中的作用鼠標模型。

Lee實驗室的博士后研究員、共同第一作者QiYe博士發現，在這些小鼠出現癥狀前用苯扎貝特(一種抑制VLCFA合成的降脂藥物)進行治療，通過減少髓磷脂丟失、神經元損傷和免疫細胞浸潤到大腦中。Qi接下來測試了降低VLCFA和S1P對MS的潛在治療效果。

“當我們在癥狀發作時同時給予苯扎貝特和芬戈莫德時，我們發現麻痹和運動表現以及髓磷脂和神經元丟失有協同改善。在我們測試的每個參數中，這些藥物的聯合作用明顯優于單獨使用任何一種藥物的作用，這表明聯合療法可能更有效，并為MS患者提供更好的結果，”Chung指出。

“我們對這項研究的潛在臨床意義感到興奮，不僅在治療多發性硬化癥方面，而且在與髓磷脂丟失、脂質代謝紊亂和神經炎癥[例如阿爾茨海默病或亨廷頓舞蹈病]相關的其他神經退行性疾病方面，”說HugoJ.Bellen，DVM，博士，貝勒和鄧肯NRI分子和人類遺傳學杰出服務教授。他也是該研究的共同通訊作者。