在一項3期試驗中，貝伐珠單抗（Bevacizumab）和檢查點抑制劑阿替利珠單抗（Atezolizumab）的組合將早期診斷出肝細胞癌的患者在手術或熱治療后復發的幾率降低了28%。

哈佛醫學院癌癥生物學家丹·杜達（Dan Duda）擔心研究人員和制藥公司匆忙將藥物組合納入試驗，而不考慮癌癥的類型、治療時間和時間等變量。

(資料圖)

肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是肝癌的主要組織學亞型，占原發性肝癌的90%，HCC死亡率高，是全世界癌癥相關死亡率的第三大常見原因。

HCC患者在切除腫瘤后，經常面臨焦慮的等待。多達一半的患者在經過手術或用熱量破壞腫瘤的治療后2年內會復發，科學界尚無對策。

血管生成抑制劑（Angiogenesis inhibitors）在過去一直被視為一種“失敗”的癌癥療法，其原理是通過切斷腫瘤的血液供應來限制腫瘤的生長，但是在過去的臨床試驗中從未達到研究者的預期：它僅能延長患者數月的生命，腫瘤細胞可以通過多種機制和途徑逃脫抗血管生成治療，使血管生成抑制劑“失效”。

聯合用藥策略或可破局。在2023年4月舉行的美國癌癥研究協會（AACR）會議上，新加坡杜克-新加坡國立大學醫學院（Duke-NUS Medical School）的肝臟外科醫生皮爾斯·周（Pierce Chow）展示了血管生成抑制劑——檢查點抑制劑組合治療HCC效果的數據。他透露，在一項3期試驗中，貝伐珠單抗（Bevacizumab）和檢查點抑制劑atezolizumab（阿替利珠單抗）的組合將早期診斷出HCC的患者在手術或熱治療后復發的幾率降低了28%。其中，檢查點抑制劑（Checkpoint inhibitors）釋放免疫系統的T細胞攻擊腫瘤，以達到治療的目的。

周表示，研究人員仍在跟蹤患者，以確定這些益處是否持續存在，并且這種組合是否會增加生存率。

當地時間5月16日，《科學》（Science）雜志報道稱，這是HCC復發治療史上的“第一次”。如果這一組合獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）的批準，這將是過去4年獲批的第8種組合型藥物。

聯合用藥的作用機制

“結合這兩類藥物有一個非常明確的理由。”加拿大多倫多大學（University of Toronto）腫瘤免疫學家羅伯特·科貝爾（Robert Kerbel）說。據悉，現有200多項臨床試驗正在各種癌癥中測試這種組合，有證據表明，血管生成抑制劑幫助抗癌T細胞深入腫瘤。

20世紀90年代后期，人們對血管生成抑制劑抱有巨大的期望。它有令人信服的作用原理：渴望氧氣和營養的腫瘤必須刺激新血管的生長，血管生成抑制劑則可以阻止這些新血管形成，從而“餓死”腫瘤，抑制其生長。但在隨后的研究中，人們的希望破滅了：使用血管生成抑制劑后，腫瘤變得耐藥，或通過其他機制來獲取血液。“藥物沒有獲得預期的療效，這是一次潰敗。”英國牛津大學（University of Oxford）腫瘤病理學家弗朗切斯科·佩澤拉（Francesco Pezzella）說，他的團隊發現，腫瘤可以通過現有的血管生長，而非依賴于新血管的生成。

盡管如此，血管生成抑制劑仍然能夠起到一些對抗腫瘤的效果。2004年，單克隆抗體（由單一B細胞克隆產生的高度均一、僅針對某一特定抗原表位的抗體）貝伐珠單抗獲得監管部門批準，用于晚期結腸癌治療，此后其他十幾種血管生成抑制劑加入了抗腫瘤藥物庫，這類藥物通常能將患者的生命延長幾個月。 “它們非常擅長控制疾病，但不能治愈。”美國范德比爾特大學（Vanderbilt University）醫學中心的醫學腫瘤學家布賴恩·里尼（Brian Rini）說。

為了取得更好的療效，科學家們一直在嘗試藥物組合的思路，他們在已獲批的抗癌藥物中尋找血管生成抑制劑的配對藥物，測試它們是否能協同工作。25年前，科學家發現腫瘤內的血管是臃腫、扭曲和滲漏的。20世紀90年代后期，哈佛醫學院（HMS）的腫瘤生物學家拉克什·賈恩（Rakesh Jain）注意到血管生成抑制劑可以使腫瘤內的血管“正常化”，刺激它們變窄、變直并變得不那么多孔。2001年，賈恩發表了“血管正常化”的假說。

“雖然起初有爭議，但這種解釋現在被廣泛接受。”牛津大學癌癥生物學家安妮特·馬格努森（Anette Magnussen）評價道。

賈恩的發現可能解釋了免疫檢查點抑制劑——血管生成抑制劑的組合為什么富有成效：異常的血管使腫瘤內部缺氧，抑制T細胞發揮攻擊腫瘤的作用。血管生成抑制劑可以恢復腫瘤的正常循環，逆轉免疫抑制條件，并允許靶向腫瘤的T細胞攻擊腫瘤。賈恩說：“使腫瘤血管正常化可能會有另一個好處——控制轉移，即控制腫瘤細胞擴散到身體的其他部位。缺氧的腫瘤就像一只受傷的老虎，比正常狀態下更危險，因為它容易釋放可以在其他地方重新定位和建立新腫瘤的細胞。”

嘗試和挑戰

據《科學》報道，目前為止，已有數十項臨床試驗評估了檢查點抑制劑——血管生成抑制劑的組合。有些被證明是有毒的，有些失敗了。然而，這些研究仍然為FDA批準肝癌、腎癌、肺癌和子宮內膜癌的新療法提供了證據。

除了匹配和組合現有的藥物之外，研究人員還在開發新的藥物。例如初創生物技術公司DynamiCure正在開發新的血管生成抑制劑，其藥物會更安全，且可以與檢查點抑制劑結合使用。該公司已經開啟了一項關于一種刺激血管正常化的抗體的臨床試驗。

需要注意的是，血管生成抑制劑——檢查點抑制劑組合的策略仍面臨許多挑戰。首先，大多數血管生成抑制劑直接或間接阻礙一種刺激血管生長的分子——血管內皮生長因子（VEGF），但正常組織也需要VEGF，因此該藥物會引起出血、高血壓和中風等副作用。

除副作用外，研究人員還需要更好的方法來確定腫瘤是否對藥物的“二重奏”有反應。馬格努森說，“在人類中使用這種策略的挑戰在于，如何以具有成本效益和時間效益的方式監測血管正常化。”

HMS癌癥生物學家丹·杜達（Dan Duda）擔心研究人員和制藥公司匆忙將藥物組合納入試驗，而不考慮癌癥的類型、治療時間和時間等變量。“我們正在犯與第一次使用血管生成抑制劑相同的錯誤，”他說，“我們應該慢慢來，思考一下。”